Với một thế giới đang có chiến tranh, việc tìm hiểu và ứng dụng sự phân hạch hạt nhân trở thành một ưu tiên hàng đầu đối với những bên tham chiến. Mặc dù những nghiên cứu ban đầu cho biết một phản ứng dây chuyền là có thể xảy ra về mặt lí thuyết, nhưng không rõ làm thế nào gây ra được một phản ứng kiểu như vậy trong thực tế. Như phần này đã trình bày cụ thể, một số trở ngại kĩ thuật cần phải được vượt qua để chế tạo một quả bom. Từ viễn cảnh lịch sử, khoa học là một thành tựu mới so với công nghệ. Công nghệ thì xưa cũ hơn bản thân nền văn minh. Trái lại, thực tế có hệ thống của khoa học chỉ mới bắt đầu trước đó vài trăm năm mà thôi. Tuy nhiên, vào giữa thế kỉ 20, khoa học và công nghệ rõ ràng là phụ thuộc lẫn nhau. Các kĩ sư và nhà kĩ nghệ đang áp dụng kiến thức khoa học trong công việc của họ, và nhiều câu hỏi khoa học đòi hỏi phải nâng cấp kĩ thuật đối với những thiết bị phức tạp.

Giống như đa số những xu thế chính yếu trong lịch sử, thật khó mà xác định cụ thể thời điểm bắt đầu của “nền khoa học lớn”, nhưng sự phát triển của cyclotron vào cuối những năm 1930 chắc chắn là một thí dụ như vậy. Nếu như các máy gia tốc hạt đánh dấu sự ra đời của nền khoa học lớn, thì sự phát triển quả bom hạt nhân đầu tiên vào đầu đến giữa thập niên 1940 đại diện cho tuổi thanh xuân của nó, và phần còn lại của thập niên 1940 và 1950 có thể mô tả là thời kì trưởng thành thuần thục của nó. Dự án bom đòi hỏi rất nhiều nhân vật tài giỏi, cộng với sự quản lí dày dặn để phối hợp những tài năng đó. Kiến thức mới phải áp dụng hầu như ngay khi nó được phát triển, nghĩa là vật lí học và các nhà vật lí là trung tâm đối với sự nghiệp chế tạo bom trên mọi phương diện của sự mâu thuẫn toàn cầu.

Ở Mĩ, dự án bom nguyên tử đã bắt đầu triển khai từ trước khi nước này tham chiến. Hè năm 1939, Leo Szilard (1898–1964), Eugene Wigner (1902–95), và Edward Teller (1908–2003), cả ba người đều bay từ quê hương Hungary sang Mĩ để trốn chạy sự đe dọa của Đức quốc xã, đã thảo một bức thư thúc giục tổng thống Franklin D. Roosevelt (1882–1945) bắt đầu một nỗ lực thiết yếu để phát triển bom. Họ đã thuyết phục Einstein, người thường nghiêng về chủ nghĩa hòa bình, kí vào bức thư. Một năm sau, một tổ chức nhỏ tên gọi là Ủy ban Cố vấn về Uranium bắt đầu đi vào hoạt động. Sau sự kiện Trân Châu Cảng, chính quyền Mĩ đã nhanh chóng cho leo thang những nỗ lực của họ. Dự án Manhattan được ưu tiên cao đã mang nhiều hoạt động nghiên cứu khác nhau lại cùng nhau và tập trung nhân lực, vật lực vào chế tạo bom nguyên tử.

Nghiên cứu về phản ứng dây chuyền đã và đang triển khai ở một số phòng thí nghiệm. Để cho một phản ứng dây chuyền xảy ra, trung bình phải có ít nhất một neutron sinh ra từ mỗi sự kiện phân hạch gây ra thêm một sự kiện phân hạch khác. Đầu những năm 1940, các nhà vật lí biết rằng uranium xuất hiện trong tự nhiên không thể duy trì một phản ứng dây chuyền. Uranium tự nhiên chủ yếu gồm hai đồng vị. Phổ biến nhất, chiếm 99,27% số nguyên tử, là 238U; nó có 92 proton và 146 neutron, mang lại khối lượng nguyên tử 238. Gần như toàn bộ những nguyên tử còn lại là 235U. Hai đồng vị hành xử rất giống nhau trong các phản ứng hóa học, nhưng tương tác của chúng với neutron thì hơi khác. Sự phân hạch của một hạt nhân 238U có thể xảy ra, nhưng nó hiếm đến mức một phản ứng dây chuyền là không thể. Đại đa số trường hợp, khi một neutron tương tác với một hạt nhân 238U, nó chỉ bật trở ra, và thỉnh thoảng thì nó bị hấp thụ để tạo ra một hạt nhân 239U có thời gian sống ngắn. Hạt nhân 239U nhanh chóng phân rã bằng cách phát ra một hạt beta và trở thành neptunium (239Np), hạt này hóa ra sau đó lại phân rã bằng cách phát ra một hạt beta nữa, và trở thành plutonium, 239Pu. Sự phân hạch xảy ra thường xuyên hơn khi một neutron chạm trúng một hạt nhân 235U. Sự kiện đó mang lại hai hạt nhân nhỏ hơn, kích cỡ ngang ngửa nhau, đồng thời sinh thêm ba neutron nữa có thể gây ra những sự kiện phân hạch khác nữa. Tuy nhiên, nghiên cứu của Fermi cho biết các neutron nhanh, giống như những neutron sinh ra bởi sự phân hạch, hiếm khi tương tác với hạt nhân uranium. Nếu không có một chất điều tiết làm cho chúng chậm lại, thì đa số neutron dễ dàng thoát ra thế giới bên ngoài.

Một khi các nhà vật lí hiểu rõ hành trạng khác nhau của hai đồng vị uranium chính, họ nhận ra có hai lộ trình dẫn đến một phản ứng hạt nhân dây chuyền. Một lộ trình ứng dụng để chế tạo lò phản ứng hạt nhân, hay “cột phản ứng”, một sự sắp xếp các mẫu uranium và chất điều tiết. Các neutron sinh ra từ sự phân hạch trong một mẫu uranium sẽ được chất điều tiết làm cho chậm lại, sau đó đi vào một mẫu uranium khác, nơi chúng gây ra thêm những sự kiện phân hạch khác. Các neutron phân hạch có thể bị thất thoát do thoát ra ra khỏi cột, hoặc bị hấp thụ bởi hạt nhân khác, thí dụ 238U, mà không gây ra sự phân hạch. Điều then chốt là phát triển một cấu hình sắp xếp trong đó một lượng đủ lớn số neutron sinh ra trong sự phân hạch tiếp tục gây ra sự phân hạch khác nữa. Đây là phương pháp Fermi cho triển khai tại Columbia. Cột phản ứng ấy quả lớn và quá phức tạp để phát triển thành một thứ vũ khí, nhưng nó rất có giá trị để tiến hành những phép đo làm tăng thêm kiến thức của các nhà vật lí về những tính chất của hạt nhân uranium và quá trình phân hạch. Hóa ra nó còn là một tiền thân của nhà máy điện hạt nhân, mặc dù tập trung chú ý của các nhà nghiên cứu dồn vào những ứng dụng khác cấp bách lúc bấy giờ.

Một phản ứng dây chuyền xảy ra nếu trung bình có ít nhất một neutron sinh ra từ mỗi sự kiện phân hạch làm cho một hạt nhân nữa chịu sự phân hạch. Nếu trung bình có đúng một neutron, thì quá trình tiếp tục giải phóng năng lượng một cách đều đặn, như trong nhà máy điện hạt nhân. Nếu trung bình có hơn một neutron, thì số lượng sự kiện phân hạch sẽ tăng lên rất nhanh và giải phóng một lượng năng lượng khổng lồ trong một thời gian ngắn – trường hợp bom nguyên tử.

Một phương pháp khác gây ra phản ứng dây chuyền là tách hạt nhân 235U “phân hạch” ra khỏi uranium tự nhiên. Các tính toán cho thấy cho dù không có chất điều tiết, thì các neutron nhanh trong 235U gần như tinh khiết cũng có cơ hội tốt để gây ra phản ứng phân hạch tiếp tục. Vấn đề là có một mẫu uranium đủ lớn để cho một neutron có khả năng chạm trúng với một vài hạt nhân 235U trước khi nó đi tới bề mặt, nơi nó có thể thoát ra ngoài. Mẫu uranium càng lớn, thì một neutron càng có khả năng gây ra thêm sự phân hạch và ít có khả năng thoát ra ngoài hơn. Do đó, các nhà vật lí nói tới một “khối lượng tới hạn” cho một phản ứng dây chuyền xảy ra. Đối với 235U tinh khiết, khối lượng tới hạn chỉ khoảng 10 kg, đủ nhỏ để dễ dàng đưa vào một quả bom. Plutonium 239 cũng dễ dàng chịu sự phân hạch, nhưng sản xuất nó ở lượng vừa đủ từ 238U đòi hỏi một phản ứng dây chuyền điều khiển được trong một cột nguyên tử, sau đó là chiết tách hóa học. Dự án Manhattan bao gồm các nghiên cứu về bom uranium lẫn bom plutonium.

Hai đồng vị uranium không thể nào tách ra bằng phương pháp hóa học được, cho nên các nhà khoa học và kĩ sư đã phát triển một kĩ thuật tách chúng ra bằng phương pháp vật lí. Kĩ thuật này hoạt động vì uranium phản ứng với fluorine để tạo ra một chất khí gọi là uranium hexafluoride, hay UF6. Giống hệt như trọng lực tách riêng dầu và giấm trong một mớ lộn xộn thành từng lớp một, cho chất khí UF6 đi qua một cột khuếch tán sẽ tách những phân tử chứa đồng vị 235U nhẹ hơn ra khỏi những phân tử chứa 238U nặng hơn. (Công nghệ hiện nay sử dụng cột li tâm thay cho cột khuếch tán) Sự phân tách không hoàn toàn như trong trường hợp dung dịch dầu, vì không giống như giấm và dầu, các phân tử khí có xu hướng vẫn hòa lẫn vào nhau. Đồng thời, lượng phân tử 235U trong uranium tự nhiên rất nhỏ để mà bắt đầu phân tách. Vì thế, việc thu được 235U tinh khiết cao ở dạng khí là một quá trình nhiều giai đoạn.

Khi chiến tranh bùng nổ, chính quyền Mĩ bắt đầu cho xây dựng một nhà máy sản xuất 235UOak Ridge, Tennessee. Giống như mọi hoạt động núp dưới cái ô Dự án Manhattan, chỉ có một vài người biết chính xác mục đích của nó, mặc dù không thể nào che đậy một dự án của quy mô lớn như thế. Dự án Manhattan còn tài trợ cho một dự án chính tại trường Đại học Chicago dưới sự chỉ đạo của Arthur Compton (1892–1962). Dự án trên phải xây dựng một “đơn vị thiết yếu”, một cột nguyên tử có khả năng thu được phản ứng dây chuyền có điều khiển. Nghiên cứu trước đó của Compton, cũng như nghiên cứu của Fermi tại Columbia, là dựa trên các cột dưới tới hạn. Dự án đã củng cố những nỗ lực của hai nhóm tại Chicago, nên Fermi bất đắc dĩ phải rời Columbia vào năm 1942 để theo đuổi giai đoạn tiếp theo của nghiên cứu của ông. Cuối năm ấy, trong cái gọi là Phòng thí nghiệm Luyện kim trong sân vận động của trường Đại học Chicago, ông đã tạo nên lịch sử với phản ứng hạt nhân dây chuyền điều khiển được đầu tiên của thế giới.

Bộ phận bí mật nhất của Dự án Manhattan diễn ra ở Los Alamos, New Mexico. Đó là nơi bom nguyên tử được phát triển, với Oppenheimer đang lãnh đạo nhóm khoa học. Bethe lãnh đạo nhóm vật lí lí thuyết, nhóm này sớm có thêm Feynmann, người vừa mới hoàn thành luận án tiến sĩ mang tính đột phá của mình. Sau chiến tranh, ông trở thành đồng sự của Bethe tại Cornell. Mặc dù các phép tính hạt nhân là cơ sở vật lí mới nhất dùng trong việc chế tạo bom nguyên tử, nhưng những tính toán khác cũng thật quan trọng. Làm thế nào quả bom phát nổ? Thiết bị sẽ phải chứa một khối lượng uranium tới hạn, nhưng sẽ được phân chia sao cho phản ứng dây chuyền sẽ không bắt đầu cho đến khi các mảnh tiến lại sát nhau. Sau đó, khi phản ứng dây chuyền bắt đầu, làm thế nào các mảnh uranium vẫn ở lại với nhau? Nếu quả bom tự thổi tung ra quá nhanh, thì phản ứng dây chuyền sẽ ngừng lại trước khi đa phần năng lượng được giải phóng. Giải pháp là sử dụng những chất nổ thông thường để lái cái mảnh uranium lại với nhau ở tốc độ cao. Mỗi sự thay đổi trong các phép tính hạt nhân sẽ dẫn đến những thay đổi thiết kế kĩ thuật của quả bom, bao gồm hình dạng của nó, và điều đó sẽ làm thay đổi quỹ đạo của nó một khi nó được thả ra. Các đội vật lí đang sử dụng các máy tính cơ tiên đoán mọi thứ họ cần phải biết về mỗi thiết kế có thể có của quả bom. Một số người sử dụng các máy tính điện tử mới được phát triển với công nghệ ống chân không mới nhất, được thiết kế đặc biệt dành cho họ. (Máy tính điện tử thương mại đầu tiên vẫn chưa xuất hiện, mãi cho đến năm 1946).

Uranium bình thường không thể duy trì một phản ứng dây chuyền vì chỉ một lượng nhỏ hạt nhân là 235U có khả năng phân hạch. Đa phần hạt nhân còn lại là 238U nặng hơn một chút. Để sản xuất bom, các nhà khoa học phải tách hai đồng vị ra, một quá trình nhiều giai đoạn khó thực hiện liên quan đến sự tạo thành chất khí uranium hexafluoride (UF6). Công nghệ ngày nay sử dụng các máy li tâm tốc độ cao để tách những phân tử UF6 nặng hơn chứa 238U ra khỏi những phân tử UF6 nhẹ hơn chứa 235U. Dự án Manhattan dựa trên những ô khuếch tán chất khí lớn hơn nhiều để đạt tới cái tương tự. Nếu một “khối lượng tới hạn” uranium đã làm giàu nằm ở một nơi, thì phản ứng dây chuyền sẽ bắt đầu, nhưng có khả năng nó sẽ tự thổi tung các mảnh ra ngoài trước khi sản sinh ra nhiều năng lượng. Sản xuất một quả bom yêu cầu một phương thức giữ một khối lượng tới hạn lại với nhau đủ lâu cho phản ứng dây chuyền xảy ra với đa số hạt nhân 235U. Dùng chất nổ thông thường để lái các mảnh uranium lại với nhau là một giải pháp.

Cuối cùng, trong sa mạc New Mexico, ngày 16 tháng 7, 1945, quả bom nguyên tử đầu tiên đã được thử thành công. Chiến tranh ở châu Âu đã kết thúc vào mùa xuân, nhưng cuộc chiến vẫn đang tiếp diễn ở Thái Bình Dương. Những người đứng đầu nước Mĩ quyết định một phương thức nhanh nhất kết thúc cuộc chiến là sử dụng bom. Hai cuộc tấn công đã buộc Nhật Bản phải đầu hàng: một quả bom uranium thả xuống Hiroshima hôm 6 tháng 8, và một quả bom plutonium thả xuống Nagasaki ba ngày sau đó.

Chương trình hạt nhân của người Mĩ không dừng lại sau chiến tranh. Mặc dù sự tổn thất kinh hoàng về con người ở Hiroshima và Nagasaki đã làm chấn động tinh thần nhiều nhà khoa học và đưa họ đến chỗ ủng hộ chủ nghĩa hòa bình hoặc chống lại vũ khí hạt nhân, nhưng những người khác thì lại thấy việc phát triển xa hơn nữa của vũ khí hạt nhân là cần thiết cho sự dẫn đầu của quốc gia họ và để tồn tại trong một thế giới đầy thù địch. Đặc biệt, Teller là người ủng hộ và thiết tha với thế hệ tiếp theo của vũ khí hạt nhân: cái gọi là bom khinh khí. Nguồn gốc sức mạnh của loại vũ khí đó là sự nhiệt hạch hạt nhân, chúng giải phóng năng lượng khi những hạt nhân nhỏ như hydrogen kết hợp lại để hình thành nên hạt nhân lớn hơn, thí dụ như helium. Hiện tượng đó đã cấp năng lượng cho mặt trời và các sao. Thật trớ trêu, Bethe, một trong những người phản đối vũ khí hạt nhân thời hậu chiến nồng nhiệt nhất, lại là tác giả của nhiều bài báo lí thuyết quan trọng về các phản ứng hợp nhân, bắt đầu từ hồi ông còn ở Đức trong những năm 1930. Ông được trao giải Nobel vật lí cho những đóng góp của ông cho lí thuyết phản ứng hạt nhân vào năm 1967. Khi ấy, bom khinh khí đã qua 15 năm tuổi, và thế giới đang ở giữa cuộc chạy đua vũ trang vũ khí nhiệt hạch.

Quả bom nguyên tử thả xuống Nagasaki, Nhật Bản, ngày 9 tháng 8, 1945, sử dụng plutonium làm chất phân hạch.

Những nước khác cũng có chương trình hạt nhân bí mật của mình trong thời chiến, nhưng không có chương trình nào đủ lớn và có thành tựu như chương trình của Mĩ. Quân đội Nhật đã nghiên cứu về lò phản ứng hạt nhân để cấp điện cho những con tàu chiến của họ, nhưng họ sớm từ bỏ vì chi phí dường như quá cao và lợi ích thì quá không chắc chắn. Nishina đã lãnh đạo một nhóm nghiên cứu phân tách 235U tại trường Đại học Tokyo, nhưng tiến bộ của họ chậm quá. Liên Xô thì có một phiên bản nhỏ hơn nhiều của Dự án Manhattan. “Phòng thí nghiệm số 2” của họ có 74 nhân sự, gồm 25 nhà khoa học, trái hẳn với con số 2000 người làm việc tại Los Alamos. Mặc dù họ vẫn còn lâu mới có một quả bom khi chiến tranh kết thúc, nhưng họ đã tiếp tục những nỗ lực sản xuất bom của mình với cả nghiên cứu và hoạt động tình báo. Trong những năm 1950, chương trình vũ khí hạt nhân của họ đã trở thành một đối thủ đáng gờm đối với sự thống trị hạt nhân của người Mĩ.

Sự thất bại của chương trình vũ khí hạt nhân của nước Đức tiếp tục làm mê hoặc các nhà sử học. Vào những năm đầu của cuộc chiến, với sự lãnh đạo của Heisenberg và công trình của nhiều nhà nghiên cứu và kĩ sư lỗi lạc, tiến bộ ở Đức đối với việc phân tách 235U có lẽ đã bắt kịp với Mĩ và Anh. Tuy nhiên, sau năm 1942, những người đứng đầu cỗ máy chiến tranh Đức đã chuyển sự ưu tiên của họ sang nơi khác, và thay vào đó Heisenberg tập trung vào chương trình nghiên cứu lò phản ứng hạt nhân. Nếu họ biết mức độ thành công của người Mĩ hướng tới việc tinh lọc 235U, thì sự chọn lựa của họ có lẽ đã khác. Bị bắt sau chiến tranh, nhiều nhà khoa học Đức khẳng định họ đã thất bại có chủ đích vì sức mạnh hủy diệt của thiết bị là quá khủng khiếp, nhưng có khả năng đó chỉ là lời giải thích có tính toán trước nhằm giữ thể diện và bào chữa cho hành động của họ mà thôi.

Phán quyết lịch sử là Đế chế thứ ba là một trong những chính quyền xấu xa nhất từng đứng đầu một quốc gia, nhưng các nhà khoa học hạt nhân người Đức từng làm việc cho chính quyền đó được phán xét một cách độ lượng hơn. Đa số họ, kể cả Heisenberg, không hề là thành viên của đảng Quốc xã hoặc là người ủng hộ hệ tư tưởng của nó. Họ thấy bản thân mình là những công dân yêu nước, sử dụng tài năng xuất chúng của bản thân vì lợi ích của quốc gia, dân tộc. Theo ý nghĩa đó, động cơ làm việc của họ chẳng khác gì mấy với đa số các nhà vật lí trong Dự án Manhattan đã thành công trong lĩnh vực người Đức không thành công. Tuy nhiên, cho dù họ không biết về những trại tập trung giết chóc của phát xít Đức, thì họ cũng phải biết những luật lệ và hành động hà khắc của chính quyền nước họ đối với người Do Thái và những người bị cho là đê hèn, thấp kém. Sáu mươi năm sau, người ta vẫn còn tranh luận về cái nên làm dưới những tình huống như thế. Và người ta vẫn tự hỏi không biết thế giới sẽ trông như thế nào nếu như cuộc chạy đua chế tạo bom nguyên tử có kết cục ngược lại với lịch sử đã qua.